明清两代,中央政府高度重视运河漕运,设置漕运总督和河道总督,分别掌管运河漕运管理和运河水利管理。运河沿线的城市也因漕运而繁荣,北方的天津、德州、沧州、临清等城市迅速发展起来,东南地区的淮安、扬州、苏州、杭州也成为繁华的都市,并称运河沿线“四大都市”、“东南四都”。
明、清两代均建都北京,对元朝大运河进行了扩建。明代整修通惠河闸坝,恢复通航;永乐九年(1411年)扩建改造会通河,引汶水入南旺湖,利用南旺湖地势高的有利地形,修建南旺水柜,十分之七的水北流,十分之三的水南流,解决了会通河水源问题,并增建船闸至51座。为使运河免受黄河泛滥的影响和避开360里的黄河航程,明朝先后在嘉靖七年至隆庆元年(1528年至1567年)和万历二十三年至万历三十三年(1595年至1605年),自今山东淮安南阳镇以南的南四湖东相继开河440里,使原经沛县、徐州入黄河的原泗水运河路线(今南四湖西线)